Notícia com publicação científica
Estudo consegue melhorar resultado de imunoterapia em camundongos com a inibição de mecanismo metabólico
Inibição de transportador de itaconato mostrou bons resultados em animais
Dra. Heng Lin, Escola de Medicina da Universidade de Michigan
9 de novembro de 2024, 10:23

Fonte

Nicole Fawcett, Escola de Medicina da Universidade de Michigan

Publicação Original

Escola de Medicina da Universidade de Michigan

Áreas

Bioinformática, Biologia, Genômica, Imunologia, Imunoterapia, Metabolismo, Oncologia

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Resumo

Pesquisadores identificaram em vários tumores a presença de um transportador de um metabólito chamado itaconato, que tornaria as células tumorais resistentes a um tipo de morte celular chamada ferroptose.

Foi observado que a presença desse transportador afeta significativamente a ação do sistema imunológico e que a administração de um inibidor desse transportador, em conjunto com uma imunoterapia, pode bloquear a progressão do tumor e melhorar a eficácia da imunoterapia em camundongos.

Foco do Estudo

Identificar e neutralizar possível mecanismo de ação de transportador metabólico que afeta a ação de imunoterapias em pacientes com câncer

Por que é importante?

O sistema imunológico é um alvo importante para tratamentos de câncer.

Inibidores de checkpoint  imunológico e terapia com células CAR-T podem melhorar drasticamente os resultados para muitos tipos de câncer, mas para muitos pacientes essas terapias ainda não funcionam.

Identificar possíveis alvos capazes de desbloquear imunoterapias poderia melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes.

Estudo

Pesquisadores descobriram uma razão fundamental pela qual alguns tipos de câncer não respondem à imunoterapia: um transportador de metabólitos dentro do microambiente tumoral bloqueia um tipo fundamental de morte das células tumorais.

O estudo, publicado na revista científica Cancer Cell, foi conduzido por pesquisadores da Escola de Medicina e do Cancer Center da Universidade de Michigan e da Universidade de Ciências da Saúde do Texas em Houston, nos EUA, e também da Universidade CHA, na Coreia do Sul. A primeira autora do artigo científico é a Dra. Heng Lin, professora de Cirurgia da Escola de Medicina da Universidade de Michigan.

Os pesquisadores identificaram que o transportador de itaconato SLC13A3, quando presente em células tumorais, faz com que a célula seja resistente à ferroptose, uma forma de morte celular regulada.

O Dr.  Weiping Zou – diretor do Centro de Excelência em Imunologia e Imunoterapia do Cancer Center da Universidade de Michigan – e colegas foram os primeiros a relatar que a ferroptose regulada imunologicamente ocorre em células tumorais e desempenha um papel fundamental na imunoterapia do câncer, em dois artigos anteriores.

No estudo atual, os pesquisadores descobriram que altos níveis de SLC13A3 em amostras de tumores de pacientes estavam associados a uma resposta ruim à imunoterapia e baixa sobrevida geral dos pacientes.

Os pesquisadores realizaram testes em amostras de tumores de pacientes com vários tipos de câncer, de várias instituições, e validaram as descobertas em modelos de camundongos portadores de tumores nos quais o transportador SLC13A3 foi eliminado.

As células tumorais adaptam seus mecanismos metabólicos para escapar das terapias de base imunológica. Entender como esses mecanismos de resistência imunológica funcionam pode fornecer novos alvos para refinar tratamentos de base imunológica para que beneficiem mais pacientes. Nossa descoberta é um passo nessa direção

Dr. Weiping Zou, diretor do Centro de Excelência em Imunologia e Imunoterapia do Cancer Center da Universidade de Michigan

Resultados

A exclusão do transportador SLC13A3 levou à redução do desenvolvimento e progressão do tumor, enquanto a restauração de SLC13A3 causou progressão do tumor.

Também foi observado um aumento de células imunes nos camundongos quando o SLC13A3 foi excluído, em comparação com aqueles que expressavam o SLC13A3.

Os pesquisadores também descobriram o mecanismo responsável por essa ação: células tumorais usam o transportador SLC13A3 para absorver o metabólito chamado itaconato.

O itaconato estimula um mecanismo resistente à ferroptose e torna as células tumorais resistentes à morte celular ferroptótica, tornando-se, portanto, não responsivas à imunoterapia. O metabólito é produzido por macrófagos no microambiente tumoral, o que significa que existe uma interferência prejudicial entre macrófagos e células tumorais via SLC13A3.

Os pesquisadores desenvovleram um modelo estrutural de SLC13A3 para rastrear e identificar um inibidor potencial, chamado SLC13A3i, que poderia impedir que células tumorais absorvam o itaconato e revertam a resistência à ferroptose.

Eles testaram esse inibidor em camundongos como uma terapia única e em combinação com um inibidor de checkpoint imunológico.

O inibidor SLC13A3i sozinho reverteu a resistência à ferroptose e tratou cânceres em camundongos.

Em combinação, os dois inibidores bloquearam a progressão do tumor e reforçaram a eficácia da imunoterapia em camundongos.

Nossos estudos mostram que o SLC13A3 desempenha um papel fundamental no destino das células tumorais e na eficácia dos tratamentos de câncer baseados em imunidade. O SLC13A3 é um alvo promissor para o desenvolvimento de inibidores clinicamente aplicáveis ​​que podem tornar as terapias baseadas em imunidade mais eficazes para mais pacientes

Dr. Weiping Zou, diretor do Centro de Excelência em Imunologia e Imunoterapia do Cancer Center da Universidade de Michigan

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Autores/Pesquisadores Citados

Dra. Heng Lin

Professora de Cirurgia da Escola de Medicina da Universidade de Michigan

Dr. Weiping Zou

Diretor do Centro de Excelência em Imunologia e Imunoterapia do Cancer Center da Universidade de Michigan

Instituições Citadas

Publicação

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a revista científica Cancer Cell (em inglês).

Mais Informações

Acesse a notícia original completa na página da Escola de Medicina da Universidade de Michigan (em inglês).

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