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Pesquisadores descobrem como a estrutura do encapsulamento do DNA nas células determina quais proteínas podem interagir com o principal supressor tumoral
4 de agosto de 2025, 19:16

Fonte

Nik Papageorgiou, EPFL

Publicação Original

Escola Politécnica Federal de Lausanne

Áreas

Bioinformática, Biologia, Engenharia Biológica, Genética, Genômica, Imunologia, Microbiologia, Oncologia, Proteômica

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Resumo

Cada célula do corpo humano carrega cerca de dois metros de DNA em seu núcleo, compactado em um pequeno volume de apenas algumas centenas de micrômetros cúbicos. A célula consegue realizar esse feito enrolando as cadeias de DNA em ‘carretéis’ de proteínas, formando complexos proteína-DNA chamados nucleossomos, que garantem que o DNA seja armazenado com segurança.

Mas esse empacotamento em nucleossomos também representa um desafio: importantes mecanismos celulares ainda precisam acessar o código genético para manter as células saudáveis e prevenir doenças como o câncer.

Uma das proteínas mais importantes nas células é a p53, a ‘guardiã do genoma’. Ela ajuda a controlar o crescimento celular, desencadeia o reparo de DNA danificado e pode até ordenar que células defeituosas se autodestruam.

Em muitos tipos de câncer, a proteína p53 é desativada ou sequestrada; portanto, entender como ela funciona é vital para o desenvolvimento de terapias contra o câncer.

Mas há um problema: a maioria das sequências de DNA que a p53 tem como alvo estão escondidas dentro dos nucleossomos, tornando-as difíceis de alcançar. Há muito tempo, os cientistas se perguntam como a p53 consegue alcançar essas sequências ‘ocultas’ para realizar sua função, ou como outras proteínas que interagem com a p53 conseguem encontrá-la nesse labirinto de cromatina.

Mas agora, pesquisadores liderados pelo Dr. Nicolas Thomä, professor de pesquisa em câncer da Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL), na Suíça, descobriram que os nucleossomos atuam como um guardião para os parceiros moleculares da p53. Ao estudar como a p53 interage com diferentes ‘cofatores’ enquanto está ligada ao DNA nucleossômico, a equipe revelou uma nova camada de controle sobre a atividade dessa proteína importantíssima. O estudo foi publicado na revista científica Molecular Cell.

Os pesquisadores utilizaram uma combinação de técnicas de ponta, incluindo microscopia crioeletrônica (crio-EM), ensaios bioquímicos e mapeamento genômico completo para reconstruir como a p53 se liga aos seus alvos de DNA quando esses alvos estão envolvidos em nucleossomos.

Em seguida, eles testaram se duas importantes proteínas ‘cofatoras’ ainda conseguiam alcançar a p53 quando ligada ao DNA nucleossômico: a USP7, que ajuda a estabilizar a p53, e o complexo viral E6-E6AP, que ajuda a degradar a p53.

Então, eles descobriram que a proteína p53 ainda consegue se ligar ao DNA mesmo quando está envolto nos nucleossomos, especialmente nas bordas onde o DNA entra ou sai do carretel. Mas, mais surpreendentemente, os pesquisadores descobriram que a USP7 conseguia interagir com a p53 mesmo quando ligada ao nucleossomo, formando um complexo estável que eles puderam observar em detalhes usando crio-EM.

Ao contrário, o complexo viral E6-E6AP não conseguia acessar a p53 quando ligada ao DNA nucleossômico. Isso significa que a própria estrutura da cromatina permite ou bloqueia seletivamente o acesso de certas proteínas à p53, adicionando um nível extra de regulação que vai além de simples sequências genéticas ou interações proteína-proteína.

O trabalho mostrou que a estrutura física do DNA e seu encapsulamento no núcleo influenciam ativamente as interações moleculares. Ao revelar como os nucleossomos podem ‘controlar’ o acesso à p53, a pesquisa abre novas possibilidades na pesquisa do câncer que podem facilitar futuras terapias que visem restaurar ou controlar a função da p53 em pacientes com câncer.

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Autores/Pesquisadores Citados

Dr. Nicolas Thomä

Professor de pesquisa em câncer da Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL)

Publicação

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a revista científica Molecular Cell (em inglês).

Mais Informações

Acesse a notícia original completa na página da Escola Politécnica Federal de Lausanne (em inglês).

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