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Bioluminescência ajuda na busca de medicamentos contra a leishmaniose

Fonte

Daniel Rangel, Agência FAPESP

Publicação Original

Agência FAPESP

Áreas

Biologia, Biomedicina, Bioquímica, Biotecnologia, Desenvolvimento de Fármacos, Engenharia Biológica, Farmacologia, Genética, Microbiologia, Toxicologia

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Resumo

A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada causada por protozoários do gênero Leishmania que se replicam dentro dos macrófagos, células de defesa do hospedeiro mamífero. A forma mais grave, a leishmaniose visceral, apresenta taxa de mortalidade próxima de 90% se não for tratada. As opções terapêuticas atuais são limitadas e apresentam sérios inconvenientes, incluindo toxicidade severa e alto custo, entre outros.

Recentemente, pesquisadores identificaram e validaram um potencial inibidor que atinge uma proteína essencial para a sobrevivência do protozoário parasita Leishmania.

O uso de engenharia genética, acoplando enzimas bioluminescentes a uma proteína do organismo, permite avaliar a capacidade dos compostos de atingir o alvo no invasor sem afetar o hospedeiro humano, acelerando a busca por novos medicamentos contra a doença.

A investigação foi conduzida em uma parceria do Centro de Química Medicinal (CQMED) e do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) com a Universidade de York, no Reino Unido.

A pesquisa, publicada na revista cientifica ACS Infectious Diseases, avançou na identificação de um composto ativo contra o parasita Leishmania mexicana.

“Desenvolver medicamentos para doenças tropicais apresenta desafios inerentes, especialmente porque os compostos precisam superar múltiplas barreiras celulares e reter sua eficácia dentro do nicho intracelular ácido do parasita [amastigota], que é o estágio clinicamente relevante”, explicou a Dra. Priscila Zonzini Ramos, pesquisadora do CQMED e coautora do trabalho. A Dra. Carolina Catta-Preta, também pesquisadora do CQMED à época do estudo e atualmente no Instituto de Ciências Biomédicas da USP (ICB-USP), é a primeira autora do estudo.

Os pesquisadores desenvolveram um ensaio baseado em transferência de energia por ressonância de bioluminescência (BRET), que permite avaliar se as moléculas encontram o alvo dentro das células. A ferramenta possibilita confirmar, em tempo real, se um composto se liga ao seu alvo molecular dentro das células vivas do parasita, garantindo que a atividade antiparasitária observada seja realmente devida ao alvo pretendido, e não aos efeitos colaterais das moléculas testadas.

O grupo conseguiu adaptar essa técnica, já utilizada para proteínas humanas, para a Leishmania, criando parasitas geneticamente modificados que expressavam a proteína-alvo fundida a uma enzima emissora de luz, chamada genericamente de luciferase.

Utilizando a ferramenta BRET, os pesquisadores testaram uma biblioteca de inibidores de quinases humanas e descobriram que o composto WZ8040, originalmente desenvolvido para combater o câncer, demonstrou ser um potente ligante da quinase LmxCLK1 da Leishmania.

Além disso, o inibidor WZ8040 mostrou toxicidade mínima para os macrófagos hospedeiros, mesmo em concentrações 50 vezes superiores à dose eficaz contra os parasitas.

Os pesquisadores concluíram que o WZ8040 é um “ponto de partida químico valioso” para otimizações futuras.

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Autores/Pesquisadores Citados

Dra. Priscila Zonzini Ramos

Pesquisadora do CQMED da Unicamp

Dra. Carolina Catta-Preta

Pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas da USP (ICB-USP)

Publicação

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a revista científica ACS Infectious Diseases (em inglês).

Mais Informações

Acesse a notícia original completa na página da Agência FAPESP.

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